В этой главе был детально проанализирован механизм регуляции взаимо-действия вспомогательных клеток с Т-лимфоцитами, приводящего к активации Т-клеток, появлению у них хелперной функции и, как результат, защитной иммунной реакции. Другой аспект участия макрофагов в иммунном ответе на инфекционные агенты и опухолевые клетки включает в себя их активацию. Для развития активированного состояния макрофагов необходимо их взаимодей-ствие со стимулированными Т-лимфоцитами или их продуктами. Таким образом, имеет место замкнутый цикл
Антиген-*-Макрофаг->Т-клетка->Макрофаг->Антиген.

В результате антиген эффективно элиминируется. Таким образом, фагоцит несет двойную функцию: с одной стороны, он традиционно играет роль «мусорщика», убирающего антиген, а с другой стороны, перерабатывая антиген, рекрутирует и стимулирует Т-лимфоциты.
Защита от заражения многими внутриклеточными бактериями (Мусо-bacteria, Salmonella, Brucella и Listeria), вирусами, некоторыми паразитами и грибами включает активацию макрофагов, в результате которой они начинают активно уничтожать клетки. Термин «активированный макрофаг» первоначаль-

но означал повышенную бактерицидную активность макрофагов животных, приобретших иммунитет к инфицированию факультативными внутриклеточными бактериальными паразитами [91]. Одно из наиболее непонятных наблюдений заключалось в том, что активация макрофагов одним видом бактерий вызывала резистентность к другому, неродственному виду. Откуда же возникает в этих реакциях антигенная специфичность? Макэнесс [92] обнаружил, что клетками, обеспечивающими специфичность и взаимодействующими с макрофагами, являются лимфоциты. В опытах с переносом клеток нормальные мыши, которым вводили живые лимфоциты от мышей, иммунных к Listeria monocytogenes, оказывались защищенными от летальной дозы инфекции при заражении Listeria, но не туберкулезной бациллой. В то же время такие мыши легко сопротивлялись двойной инфекции, вызванной одновременным введением обоих микроорганизмов. Был сделан вывод, что Т-лимфоциты, иммунные к Listeria, индуцируют активацию макрофагов только специфически в ответ на введение клеток Listeria, но не туберкулезных бацилл, поскольку иммунных к последним лимфоцитов в трансплантируемых клетках не содержалось. Активированные же макрофаги могли защищать организм от любого постороннего патогена. Саймон и Шегрэн [93] провели сходные работы in vitro и показали, что нормальные макрофаги, инкубированные в присутствии специфического антигена и сенси-билизированных им лимфоцитов, приобретают повышенную бактерицидную активность по отношению к неродственному патогену (табл. 5.22). Такимобразом, адаптивные изменения макрофагов, лежащие в основе приобретенного иммунитета, индуцируются растворимыми факторами, которые секретируются специфично активированными Т-лимфоцитами.

Функциональное проявление макрофагов in vivo — это сложный процесс, происходящий в очаге воспаления. Проникнув туда, сенсибилизированные лим-фоциты и мононуклеарные фагоциты взаимодействуют друг с другом и со спе-цифическим антигеном. В создании условий, облегчающих проникновение достаточного количества эффекторных макрофагов, могут участвовать меха-низмы
положительной обратной связи, осуществляемой медиаторами, выделяемыми макрофагами и лимфоцитами. Возможно, макрофагам для того, чтобы стать восприимчивыми к активации лимфокинами, необходимо каким-то обра-зом модифицироваться под влиянием самого процесса воспаления.
Механизмы, регулирующие антимикробную активность макрофагов, и их связь с процессом активации макрофагов интенсивно исследовались в последние годы [94] (см. гл. 27). Было высказано предположение о наличии корреляции между активацией макрофагов и их способностью секретировать Н202. В основе этого вывода лежало следующее наблюдение: введение мышам различных микробных вакцин значительно повышает выделение Н202 их макрофагами в ответ на такие стимуляторы секреции, как форболмиристатацетат (ФМА). Еще более убедительные данные в пользу такой корреляции были получены при прямом сравнении секреции Н202 макрофагами и их способности убивать внутриклеточные паразиты Trypanosoma cruzi. Иммунизация мышей и повторное введение им этих микроорганизмов активировали как секрецию макрофагами Н202 в ответ на ФМА или опсонизированный зимозан, так и способность убивать Т. cruzi in vitro. Оба этих свойства терялись через несколько суток культивирования, причем со сходной кинетикой. Однократная инъекция убитых Т. cruzi или пептона увеличивала секрецию Н202 очень незначительно и не повышала способности макрофагов убивать трипаносом. Инкубация макрофагов в среде, богатой лимфокинами, активировала обе функции, причем для обеих функций наблюдалась одинаковая зависимость от дозы и времени инкубации. При удалении лимфокинов степень выраженности обеих функций возвращалась к исходному уровню с одинаковой кинетикой.

Таким образом, способность макрофагов секретировать реакционноспособ-ные производные кислорода строго коррелирует со степенью их активации, определяемой по способности убивать определенные патогенные внутриклеточные микроорганизмы. Наличие такой корреляции, по-видимому, отражает прямое участие этих веществ в уничтожении микробов. Несомненно, однако, что макрофаги обладают и независимыми от кислорода важными механизмами антимикробной активности. Создается также впечатление, что некоторые одинаковые биохимические процессы используются макрофагами и для модификации их окружения и переработки фагоцитированных частиц. Так, например, окислительные механизмы участвуют не только в подавлении внутриклеточных паразитов, но также и в уничтожении опухолевых клеток, а возможно, и некоторых тканей в местах воспаления.